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ANY-maze文章分享: 利用早期训练干预改善小鼠的雷特综合征

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X染色体MECP2基因突变导致的雷特综合征(Rett syndrome),是一种神经发育障碍类疾病。它在人群中的发病率接近万分之一,表现为儿童的智力低下、运动能力消退、认知与社交障碍、发生刻板行为甚至癫痫等。雷特综合征并不容易致死,但也尚无有效的治疗方法,使得成年患者依旧生活不能自理。
更麻烦的是,该疾病只在婴儿出生1-2年后才开始发病,而在此前患儿的生长发育和生理表现一切正常。在孕期,只有羊水穿刺进行基因检测,才可以对该疾病进行筛查,这使得患儿往往在发病之后才被确诊,为时已晚。
来自德克萨斯儿童医院Jan and Dan Duncan神经科学研究所的Huda Y. Zoghbi教授团队今年在Nature发表文章,指出若在发病之前对小鼠进行针对性强化训练,可有效减轻雷特综合征带来的功能缺陷(doi:10.1038/s41586-021-03369-7)。

实验使用MeCP2杂合子雌性小鼠作为雷特综合征模型,这些雷特小鼠会在产后12周左右出现运动不协调的现象,并逐渐恶化。研究人员将这些雷特小鼠分为三个组别,分别为在早期就开始行为训练,晚期开始行为训练和不训练组,并与野生型一起测试机能表现和神经活动。

实验使用Ugo Basile企业的经典转棒仪测试动物的肢体运动能力,仪器自动测量了动物的掉落时间(图一)。可见经过训练的动物都有着优于未训练鼠的运动表现,其中早训组直到24周开始才出现与野生型的明显差异,说明早期训练使得动物的发病推迟了整整12周。

图一 早期训练提升动物病期肢体运动水平
 

动物的认知记忆能力由Morris水迷宫实验进行评价(图二a-e),。ANY-maze行为学分析App自动分析了动物的逃离时间、平台象限停留时间和平台穿越次数。在12周时,早训组的雷特小鼠与正常小鼠有着同样的表现,显著优于晚训和不训组的雷特小鼠,这一优势一直持续到了第16周。在本实验中,ANY-maze还进行了高架十字、旷场、三箱社交、条件恐惧和网格爬行实验的自动分析,联系大家以获得同款protocol!

图二 早期训练提升动物病期空间认知记忆水平
 

为了探究行为早期训练带来的神经元活动变化,团队使用了FosTRAP技术标记了在水迷宫任务中激活的神经元,发现无论在正常鼠还是雷特鼠中,皮层和海马区域被激活的神经元数量相当。随后团队使用化学遗传学方法(CNO+hM3Dq/hM4Di),在早期训练的小鼠中对这些水迷宫特异性神经元进行激活或抑制操作。
表达hM4Di的鼠在注射CNO之后失去了之前持续训练所习得的空间记忆(图3a-c);表达hM3Dq的鼠在4周龄时进行了第一次为期4天的训练,随后在鼠笼中进行CNO注射而不是继续持续训练,在测试时有着优于对照(mCherry+CNO或hM3Dq+溶剂)的表现(图3e-g)。这一结果表明,任务相关神经元的重复激活,是早期训练提升雷特小鼠任务表现的关键。
形态学和电生理结果还表明,经过早期训练的任务特异性神经元有着更高的树突复杂性和树突棘密度,以及更高的自发激活&抑制性突触后电流(sIPSC & sEPSC)频率。

图三 任务相关神经元的重复激活与抑制影响动物任务表现
 

这一研究表明,如果能及早对新生儿进行基因诊断,并在症状发生前开展针对性训练,很可能可以延缓雷特综合征的发病时间,并在发病后减轻患儿的症状。这一非侵入性的早期干预疗法很可能改善病人一生的生活质量,惠及众多家庭。


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